Il neo-cinquantenne George è arrivato al successo solo dopo i trent’anni,  grazie al ruolo del dottor Ross nel telefilm E.R. - Medici in prima linea che gli permise di conquistare il suo primo ruolo da protagonista al cinema, nel film Dal tramonto all’alba. Il suo successo venne consacrato da decine di commedie romantiche e dalla trilogia di Ocean’s Eleven, che consolidò il sodalizio con Steven Soderbergh, tra i suoi registi preferiti insieme ai fratelli Coen. Nel corso della sua carriera, ha anche vinto l'Oscar come miglior attore non protagonista per Syriana nel 2006. Cimentatosi anche con la regia e con la produzione, Clooney è sempre in prima linea per sostenere cause umanitarie, come quelle per il Darfur e il Sudan.