Dale Denton (Seth Rogen) è talmente pigro che ha un unico motivo per andare a far visita all’amico – altrettanto pigro – Saul Silver (James Franco): ovvero rifornirsi di quella nuova varietà di marijuana nota come Pineapple Express che Silver spaccia. Ma quando Dale è testimone di un omicidio compiuto da una poliziotta corrotta e da un pericoloso boss della droga, entra in preda al panico e fugge lasciando sul posto l’erba appena acquistata. Dale decide però di tornare da Saul per capire se da quell’erba è possibile risalire a loro: purtroppo Saul si rende conto che è proprio così, ed i due iniziano una fuga tragicomica per salvarsi la vita dai gangster che vogliono eliminarli.