Megamind, un supercattivo da fumetto, cade in depressione dopo aver sconfitto definitivamente la sua nemesi, il supereroe Metro Man. Decide allora di creare lui stesso un nuovo supereroe, per avere di nuovo una ragione di vita. Ma il parto del suo esperimento, Titan, vuole a sua volta fare il supercattivo. Chi proteggerà la città dal male? Ma, Megamind, naturalmente!