Questa volta nel mirino di Jason Friedberg e Aaron Seltzer (registi di Hot Movie, Epic Movie e di 3Ciento - Chi l'ha duro...la vince) ci sono i film del filone catastrofico. Protagonista del film è un gruppo di avvenenti ragazze che nel corso di una notte devono fronteggiare una serie ininterrotta di disastri naturali (dagli asteroidi che si schiantano sulla Terra ai tornadi, passando per terremoti e maremoti) cercando di salvare sé stesse e tutto il pianeta. Tra i film e i personaggi parodiati in questo Disaster Movie ci sono Indiana Jones, Iron Man, Amy Winehouse, High School Musical, Hulk, il McLovin di Suxbad, Hulk, The Love Guru e molto altro ancora.